托拉塞米原料藥顆粒粒度測試背景 

托拉塞米是一種利尿劑，抑制亨利氏袢的粗厚上升支中的Na+/K+/Cl-協同轉運蛋白。有效作用是促進鈉、鉀、氯和水經尿液的流失。對鉀的排泄量要少于同等劑量下的呋塞米。托拉塞米還能增加鈣、鎂和氫的排泄，以及增加腎血流量和腎小球濾過率。它具有抗醛固酮的作用，這是劑量依賴性的受體結合醛固酮的作用結果。托拉塞米的利尿作用相當于呋塞米的20倍（均按mg對比），這是基于目前已批準的獸藥產品（如果是人醫通用的托拉塞米產品，其效果僅為呋塞米的10倍）.

托拉塞米是一種難溶性藥品，原料藥顆粒的大小不僅影響藥品制備過程中的可加工性，更主要的是影響藥物顆粒的溶解性，影響其生物等效性，因此對托拉塞米顆粒粒度進行檢測是非常重要的。本文使用百特Bettersize2600激光粒度分析儀測試兩款托拉塞米顆粒的粒度，考察兩款托拉塞米的差異。

濕法或干法激光粒度測試對托拉塞米原料藥顆粒度結果的影響

濕法激光粒度測試是把托拉塞米分散在水或有機溶劑中，通過攪拌、超聲以及添加分散劑的方式使粉體顆粒達到良好的分散。

圖1. 1#托拉塞米樣品隨分散時間變化曲線（上）

2#托拉塞米樣品隨分散時間變化曲線（下）

由上圖來看，1#托拉塞米樣品，隨著分散時間的增加顆粒粒度逐漸變小，當超聲時間達到90s以后基本達到穩定狀態。而2#托拉塞米樣品，隨著分散的進行D10、D50和D90反而增大。

圖2. 1#托拉塞米樣品(A)與2#托拉塞米樣品(B)的顯微圖像

這主要是由于兩款托拉塞米微粉的粒徑差異較大。1#托拉塞米顆粒較大，2#托拉塞米顆粒較小，小顆粒比表面積大，溶解較快，導致粒徑逐漸變大。從樣品的遮光率變化來看（圖3所示），1#托拉塞米遮光率穩定不變，2#托拉塞米遮光率逐漸降低，也進一步證實了2#托拉塞米有溶解現象。

圖3. 1#與2#托拉塞米遮光率隨時間變化曲線

從濕法測試結果來看，1#托拉塞米分散90s后結果基本穩定，而2#托拉塞米由于有溶解現象，導致顆粒粒徑逐漸變大，因此對于粒徑較小的托拉塞米原料藥不建議采用濕法測試。

干法測試是把托拉塞米干粉直接放到干法進樣器中，通過壓縮空氣將樣品“吹過”測試區，從而實現粒度測試。干法測試時，氣壓將影響結果，我們先用壓力滴定的方式，看看能不能找到結果穩定的壓力。

圖4. 1#托拉塞米壓力滴定曲線（上）

2#托拉塞米壓力滴定曲線（下）

從上面兩個壓力滴定曲線來看，1#托拉塞米隨著分散壓力增大顆粒粒度逐漸降低，無穩定的平臺，這是因為1#托拉塞米的顆粒為片狀。空氣壓力不斷將顆粒打碎，導致無穩定的分散平臺，這種現象在ISO13320中也給出提示，因此對1#托拉塞米分散壓力選擇要慎重。2#托拉塞米當分散壓力在0.2~0.4MPa之間，粒度結果都處于相對穩定的狀態，說明顆粒達到相對穩定的分散狀態，未被進一步破碎，因此2#托拉塞米樣品適合用干法激光粒度儀測試粒度。

濕法和干法測試的托拉塞米原料藥顆粒度結果

由于兩款托拉塞米樣品差異較大，建議選擇丹東百特干濕法兩用激光粒度儀Bettersize 2600激光粒度分析儀，用配備的濕法進樣器測試顆粒較大的1#托拉塞米，用干法進樣器測試顆粒較小的2#托拉塞米，這樣對于兩款原料藥都可以得到較為準確，且具有良好重復性和準確性的粒度結果。

圖5. 1#托拉塞米樣品粒度分布圖（上）

2#托拉塞米樣品粒度分布圖（下)

托拉塞米原料藥顆粒粒度測試結論

1. 1#托拉塞米顆粒為片狀，易碎，因此建議采用濕法激光粒度儀進行粒度測試，避免干法對顆粒造成破碎，從而影響粒度測試結果的準確性。

2.2#托拉塞米樣品顆粒較小，比表面積大，在水中有溶解現象，因此建議采用干法激光粒度儀進行粒度測試，避免因小顆粒快速溶解而影響粒度測試結果的準確性。

3. 選用既有干法進樣器、又有濕法進樣器的干濕法兩用激光粒度儀Bettersize2600，能準確測試兩款物性差異較大的托拉塞米樣品的粒度。